头孢药物中间体的合成及其配合物的研究
(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-甲氧亚胺基乙酸(氨噻肟酸)、氨噻肟酸苯并噻唑巯酯(AE-活性酯)、2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸是第三代头孢菌素的重要侧链中间体，市场需求量大，加强对其研究开发具有重要意义。本课题研究了头孢药物中间体氨噻肟酸、AE-活性酯、2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸的合成新工艺，合成了分别以氨噻肟酸和2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸为配体的过渡金属配合物，包括四部分内容。
1．氨噻肟酸的合成新工艺研究。以乙酰乙酸乙酯为原料，在酸性条件下和亚硝酸乙酯进行肟化反应生成2-亚硝基乙酰乙酸乙酯，用硫酸二甲酯甲基化后再经溴化，与硫脲环合水解酸析后得到氨噻肟酸。重点考察了亚硝酸乙酯作为肟化剂的反应结果，研究了用TLC在线监测溴化反应的方法，并用正交设计实验考察环合反应的优化条件。新工艺节省了有机溶剂的使用，简化了操作，总收率达到45.7％，产物熔点和红外谱图与对照品一致。
2．AE-活性酯的合成新工艺研究。以氨噻肟酸和二硫化二苯并噻唑为原料，体积比为1/1的二氯甲烷乙腈混合溶剂为反应溶剂，亚磷酸三乙酯替代三苯基膦，通过正交设计实验得到反应的优化条件，按氨噻肟酸/二硫化二苯并噻唑/三乙胺/亚磷酸三乙酯物质的量比为1/1.05/1.1/1投料，反应温度10～15℃，亚磷酸三乙酯滴加时间3h，体积比为1/1的二氯甲烷乙腈混合溶剂为反应溶剂，收率可达86.7％。研究了母液溶剂的回收套用，选择合适干燥剂使回收的溶剂达到原料要求。
3.2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸的合成新工艺研究。乙酰丙酸乙酯经溴素卤代，与二硫氨基甲酸铵环化缩合，碱性水解酸析得目标产物。溴化反应温度O～5℃，溴素滴加时间2～3h，环化缩合反应条件确定以体积比1/5乙醇水混合溶剂为反应溶剂，催化剂作用下，溴化产物/二硫氨基甲酰铵物质的量比为1/1.1，目标产物总收率可达61.3％。
4．氨噻肟酸(HL<'1>)和2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸(H<,2>L<'2>)过渡金属配合物
的合成与表征。以氨噻肟酸(HL<'1>)为配体，合成了Cd(Ⅱ)、ZIl(Ⅱ)、Mnq(Ⅱ)的配合物；以2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸(H<,2>L<'2>)为配体，合成了Co(Ⅲ)、Ni(Ⅱ)、Cd(Ⅱ)、Cu(Ⅱ)的配合物。通过红外光谱、紫外光谱、热重分析、摩尔电导率分析等手段，对合成的配合物进行了表征。结果表明，氨噻肟酸通过噻唑环上的N原子和羧酸根O原子与过渡金属离子发生配位，形成非电解质配合物，其组成分别为CdL<'1,2>，ZnL<'1,2>．MnL<'1,2>。配合物CdL<'1,2>第一个热分解反应的动力学函数为f(a)=1／4(1-a)【-In(1-a)】<'-3>。2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸通过噻唑环上的N原子和羧酸根O原子及巯基S原子与过渡金属离子发生配位，配合物为非电解质，其组成分别为： [CoL<'2>(CH3COO)】．H<,2>O， [NiL<'2>(H<,2>O)】.2H<,2>O， [CdL<'2>(CH<,3>OH)】·H<,2>O，-[CuL<'2>(H<,2>O)】-CH<,3>OH。其中，配合物[CoL<'2>(CH<,3>COO)】-H<,2>O在300℃左右的热分解反应机理为三级反应，动力学函数为f(a)=1／2(1-a)<'3>。配合物[NiL<'2>(H<,2>O)】-2H<,2>O在250℃左右的热分解反应机理为二级反应，动力学函数为f(a)=(1-a)<'2>。
头孢药物中间体;氨噻肟酸;AE-活性酯;2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸;配合物
中国海洋大学
硕士
海洋化学
毕彩丰
2006
中文
TQ465
67
2007-08-07（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）