β-1，4半乳糖基转移酶抑制剂的设计合成及氨基糖衍生物二丁基锡配合物的合成
细胞表面的糖和糖复合物参与许多重要生命现象，例如细胞识别，代谢，免疫反应等。因此选择性的抑制参与细胞表面寡糖合成的糖基转移酶的活性则有可能为治疗与这些糖介导的有关疾病提供新型的先导治疗化合物。人们应用了不同的策略来试图发现糖基转移酶的潜在抑制剂，其中最重要的是设计受体类似物、供体类似物以及过渡态类似物。
本文选择目前研究相对较为透彻β-1，4-半乳糖基转移酶(β-1,4-galaetosyltransferase，β-1，4-GalT)作为模型体系。β-1，4-GalT的主要功能是在高尔基体上负责将半乳糖苷基团从UDP-半乳糖苷转移到N-多糖复合物的末端N-乙酰氨基葡萄糖或葡萄糖上，形成β-1，4-糖苷键。目前，虽然已有β-1，4-GalT的三维晶体结构，但是其具体的作用机理和抑制位点尚不是十分明确。所以本文在综述近年来β-1，4-GalT抑制剂的研究进展和合成方法的基础上，参考前人做的大量工作以及根据文献报道的人们所推测的β-1，4-GalT抑制剂的构效关系，设计并合成了β-1，4-GalT的受体类似物和供体类似物，以期发现高效专一的β-1，4-GalT抑制剂，进而对了解和推测β-1，4-GalT相应生物靶点的结构和功能，发现潜在的新型预防和治疗药物有所帮助。
本文第二章中设计合成了β-1，4-GalT的受体类似物，第三章设计合成了β-1，4-GalT的供体类似物作为β-1，4-GalT抑制剂的先导化合物。另外，本文在第四章中还设计合成了氨基糖衍生物的二丁基锡配合物，并对其作了体外抗肿瘤活性研究和造血细胞毒性研究。
本论文的具体内容：
1．由于β-1，4-半乳糖基转移酶对受体底物的识别并不具有非常严格的特异性，且与脂肪链或糖链相比，其受体结合位点更倾向于与大体积的、芳香性的基团结合。因此，设计合成了一系列通过氨基酸连接臂在受体糖(N-乙酰氨基葡萄糖或葡萄糖)上引入芳香性基团的化合物作为β-1，4-半乳糖基转移酶的受体类似物。用红外光谱、核磁共振氢谱、质谱对上述化合物进行了结构确证，并对部分反应机理进行了探讨。对所合成的化合物进行了体外抗肿瘤活性测试。
2．将焦磷酸、尿苷进行修饰或替换也正成为糖基转移酶抑制剂的一种新的设计思路，因此去掉焦磷酸结构，根据电子等排原理以具有较好生物活性的5-氟脲嘧啶替换尿嘧啶，它们之间的连接臂为6-7个C-C单键键长，以期与核糖提供的糖与碱基之间6个C-C单键键长间距相吻合，设计合成了β-1，4-GAIT的供体类似物。所合成的化合物均为新化合物，未见文献报道，应用红外光谱、核磁共振谱、质谱对它们进行了结构确证。对所合成的化合物进行了体外抗肿瘤活性测试，并对构效关系进行了初步探讨。对不同氨基与五氟脲嘧啶乙酸的反应进行了探讨。
3．应用拼合原理，将对肿瘤细胞具有较好的杀伤作用，而对人体正常细胞毒性很小的D-氨基葡萄糖衍生物与氧化二正丁基锡反应合成了两个新的有机锡(Ⅳ)羧酸酯类化合物1、2，并经红外光谱(IR)，核磁共振(<,1>H NMR，<,13>C NMR)谱学研究，初步确定了其结构。体外抗肿瘤活性结果表明，化合物1对人肺癌细胞株A-549和人肝癌细胞株BEL一7402显示出较强的细胞毒活性，为强效；而对小鼠白血病细胞株P388和人白血病细胞株HL-60显示弱的细胞毒活性，为弱效。化合物2对肿瘤细胞株HL-60、A-549和BEL-7402显示出较强的细胞毒活性，为强效；而对肿瘤细胞株．P388作用则稍低，为弱效。克隆基因分析表明化合物1、2均具有相对较低的造血细胞毒性。
β-1,4-半乳糖基转移酶抑制剂;受体类似物;供体类似物;有机锡羧酸酯;抗肿瘤活性
中国海洋大学
硕士
药物化学
江涛
2006
中文
Q555
115
2007-08-07（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）