卡托普利生物粘附型缓释系统的研制与体内外评价
卡托普利(Captopril，Cap)是最早发现的一种水溶性的血管紧张素转换酶抑制剂，是治疗高血压及难治性充血性心衰的首选药物之一，但由于其半衰期较短(1.9h，单剂量口服后仅能维持6-8小时，每天需服药3-4次(Cap治疗浓度50μg/ml，po50mg,Cmax600μg/ml)，临床为提高疗效增加剂量导致“峰谷”现象，而引起眩晕、头痛等不良反应，此外，由于其在肠内不稳定，吸收易受食物的影响，表现不同的吸收类型，易出现突释现象，导致生物利用度降低而减弱其治疗效果，国内外已有尝试采用多种方法，如薄膜包衣，微型包囊和水凝胶脉冲释放技术以微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素等制备Cap缓释剂，但大多仅限于体外研究，其体内实际应用效果尚有争议，因此，为提高Cap疗效、降低其不良反应并为开发理想的水溶性药物缓释系统提供实验依据和理论基础.本研究应用现代药剂学理论与技术研制了卡托普利生物粘附型缓释系统，并对其进行了体内外评价.
本文利用壳聚糖、明胶为载体材料，乳化分散法制备了卡托普利/壳聚糖/明胶网络多聚物缓释微球(captopril/chitosan-gelatinnet-polymermicrospheres，Cap/CGNPMs)，采用紫外分光光度法和光学显微镜及电子扫描显微镜对其性能进行研究.以部分因子设计试验优化微球的制备处方和工艺.实验结果表明，Cap/CGNPMs外观完整致密，表面可看到有许多微孔，无粘连，流动性很好，体外释药试验证明Cap/CGNPMs与卡托普利普通片(captoprilordinarytablet,COT)比较具有明显延缓Cap释放作用.微球的包封率、载药量和溶胀度及体外释药行为受工艺条件如投料比、交联剂组成等因素的影响，其中壳聚糖分子量(700,000Da)、药物与载体材料投料比(1：4)、交联剂组成(甲醛+三聚磷酸钠)、交联度(1：0.75)、添加0.75％微晶纤维素为制备Cap/CGNPMs的较理想条件，按较理想处方和工艺制得的Cap/CGNPMs粒径分布范围为220-280μm，包封率46.23±4.51％，载药量9.95±0.77％，说明，方法重现性好.
稳定性试验表明，分别经过4，25，40℃/RH75％放置3个月，Cap/CGNPMs的外观形态、粒径和含药量以及释药行为均未观察到明显变化.
为了进一步提高Cap的生物利用度，克服水溶性药物缓释制剂易出现的突释现象，本文在Cap/CGNPMs研究基础上，采用生物粘附技术以湿法制粒制备了Cap生物粘附型缓释胶囊(captopril/bioadhesivesustained-releasecapsules，CBSRCs)企图利用卡托普利/壳聚糖-明胶微球具有的药物缓释和羟丙基甲基纤维素(hydroxypropylmethylcellulose，HPMC)等所具有的生物粘附和药物缓释的双重作用，达到延长CBSRCs胃肠滞留时间，提高CBSRCs生物粘附性和达到定位缓释效果.运用析因法初步筛选了制备CBSRCs的最佳处方，并探讨了影响CBSRCs性能的主要因素及其释药行为.结果，CBSRCs具有良好的胃肠道粘附特性、对胃肠道粘膜的粘附力与处方中HPMC用量呈正相关，而与碳酸钙和碳酸镁的用量呈负相关.体外释药试验证明，CBSRCs与COT相比具有明显延缓Cap释放作用，药物释放速率与HPMC用量呈负相关，释放动力学模拟结果表明其体外释药行为以希古切(Higuchi)为最佳拟合模型.
本文为研究CBSRCs在家兔体内的药物代谢动力学特征及相对生物利用度，并为剂型改进和临床用药提供实验依据，建立了高压液相色谱-紫外检测器检测口服CBSRCs后家兔血液中Cap含量的方法，结果，Cap浓度在6～800μg/ml范围内线性关系良好(r=0.9987)，最低检测限为6μg/ml，平均回收率为99.62％，平均日内RSD为7.13％，平均日间RSD为8.37％，表明用高压液相色谱-紫外检测器测定Cap含量的方法稳定，结果准确可靠.
本文按标准的两阶段2×2交叉试验设计进行了药物代谢动力学研究，单剂量交叉灌胃CBSRCs和COT各60mg，用一室模型拟合或梯形法求算药动学参数，以方差分析和双单侧t检验进行生物等效性分析，以一室模型Wagner-Nelson法近似计算药物体内吸收分数，并与累计释放度进行相关分析.结果，单剂量口服CBSRCs和COT,Tmax分别为2.9244±0.2561和1.1344±0.2196h，Cmax为648.9709±33.6848和1094.4740±108.3554μg/ml，ka为0.5369±0.0778和1.8869±0.4670h-1，AUC0-t为5058.0249±335.4599和4698.2998±815.4933(μg/ml)·h，AUC0-∞为6429.3882±1337.5759，4846.8311±874.5589(μg/ml)·h，MRT为5.0996±0.3330，3.3145±0.3586h，其中以体内CapAUC0-t数值表征的受试制剂相对生物利用度为110.98±22.96％.统计学处理结果表明，CBSRCs和COT的AUC0-t，AUC0-∞,Ka，Cmax，Tmax,MRT有显著差异(P＜0.01或0.05)，两种制剂为生物不等效制剂.
根据以上实验的结果我们认为，采用乳化分散法制备的Cap/CGNPMs具有良好的缓释延效作用，按较理想处方和工艺制得的Cap/CGNPMs粒径分布范围、包封率、载药量稳定，方法重现性好.采用生物粘附技术以湿法制粒制备的CBSRCs具有良好的胃肠道粘附特性和定位延缓Cap释放作用，与COT比，CBSRCs在动物体内的生物利用度显著提高，达到了新剂型设计要求.
卡托普利;壳聚糖;药物缓释系统;制备工艺;生物粘附;药物动力学;心血管系统药物
中国海洋大学
博士
生态学
唐学玺;陈西广
2005
中文
R972;R944.9
101
2006-07-27（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）