20（S）-人参皂苷Rg<,3>抗脑缺血作用研究
脑缺血是严重危害公众健康的常见病与多发病，迄今尚无理想的治疗药物。脑ATP敏感性钾通道偶联神经元的兴奋性和能量代谢，是神经元保护剂作用的靶点之一。20(S)-人参皂苷Rg3是从传统中药人参中分离提取得到的四环三萜类人参二醇型皂苷化合物，也是山东省天然药物工程技术研究中心开发研制的具有自主知识产权的治疗缺血性脑中风“一类”新药(中药)。本文研究了20(S)-人参皂苷Rg3对缺血性脑损伤的保护作用并探讨了其可能的作用机制。
一、20(S)-人参皂苷Rg3对实验性脑缺血损伤的保护作用在大鼠全脑缺血再灌注损伤模型、局灶性脑缺血模型上观察20(S)-人参皂苷Rg3对动物缺血性脑损伤的神经保护作用，结果发现20(S)-人参皂苷Rg3能够显著降低脑神经细胞坏死、凋亡，缩小脑梗塞面积，降低脑水肿程度，改善神经运动功能障碍。表明20(S)-人参皂苷Rg3对动物缺血性脑损伤具有明显的保护作用。二、20(S)-人参皂苷Rg3对自由基氧化损伤的影响
采用NADH-PMS-NBT系统产生O·2-和EDTANa2-Fe(Ⅱ)-H2O2产生·OH来观察20(S)-人参皂苷Rg3对氧自由基生成的影响，并利用Fe2++VitC系统产生的·OH诱导大鼠脑突触体损伤来观察20(S)-人参皂苷Rg3对氧自由基氧化损伤的影响，结果发现20(S)-人参皂苷Rg3在体外不能影响氧自由基的生成，但是对自由基诱导的大鼠脑突触体氧化损伤有显著的保护作用。
三、20(S)-人参皂苷Rg3对N-甲基-D-天门冬氨酸所致神经细胞损伤的保护作用在NMDA诱导培养大鼠神经元损伤模型上观察20(S)-人参皂苷Rg3的神经保护作用并与NMDA受体特异性抑制剂MK-801做了对比，结果发现20(S)-人参皂苷Rg3和MK-801对NMDA诱导的神经元损伤均有明显的保护作用，ATP依赖性钾通道特异性抑制剂格列苯脲不影响MK-801的神经保护作用但是可以逆转20(S)-人参皂苷Rg3的神经保护作用。表明20(S)-人参皂苷Rg3可以抑制NMDA诱导的神经元损伤，但是作用机理与MK-801不同，不是作用于NMDA受体。
四、20(S)-人参皂苷Rg3对脑缺血所致大鼠脑线粒体损伤的保护作用在大鼠局灶性脑缺血导致脑神经细胞线粒体结构功能损伤模型上观察20(S)-人参皂苷Rg3对脑神经元线粒体超微结构，膜结构和功能，线粒体呼吸功能的影响，结果显示20(S)-人参皂苷Rg3能显著抑制缺血脑线粒体膜流动性的降低，膜磷脂降解，减少脑缺血引起的线粒体肿胀，抑制NADH脱氢酶、琥珀酸脱氢酶和细胞色素C氧化酶活性的降低，改善线粒体呼吸功能，降低脑缺血大鼠神经元线粒体MDA含量、升高SOD活性、抑制Ca2+过多摄入。表明20(S)-人参皂苷Rg3对神经元线粒体结构功能的损伤有明显的保护作用，其机制可能与抑制Ca2+内流，阻断自由基氧化损伤的作用有关。
五、20(S)-人参皂苷Rg3对脑血流的影响及其血管药理学研究观察20(S)-人参皂苷Rg3对麻醉Beagle犬脑血管血流和弥散性脑缺血大鼠皮层组织血流的影响，并在体外制备犬离体基底动脉血管条从内皮系统、α受体和钾通道三方面研究并探讨了20(S)-人参皂苷Rg3的舒血管机制，结果发现20(S)-人参皂苷Rg3可以显著增加麻醉Beagle犬脑血管血流、脑缺血大鼠海马组织血流。20(S)-人参皂苷Rg3对完整内皮、去内皮基底动脉血管条均有明显的舒张作用，但是对二者的作用强度不同，20(S)-人参皂苷Rg3对去内皮基底动脉血管条的舒张作用弱于完整内皮血管条，量效曲线右移，提示20(S)-人参皂苷Rg3的舒张血管作用部分依赖于血管内皮。20(S)-人参皂苷Rg3能够抑制去氧肾上腺素和30mmol·L-1KCl所致的血管收缩，而格列苯脲能够抑制20(S)-人参皂苷Rg3的舒血管作用，表明20(S)-人参皂苷Rg3的舒血管作用与开放ATP依赖性钾通道有关。
六、20(S)-人参皂苷Rg3对脑神经细胞钠、钾、钙通道电流的影响采用培养神经元全细胞记录观察20(S)-人参皂苷Rg3对脑神经细胞钠、钾、钙通道电流的影响，结果发现20(S)-人参皂苷Rg3对神经元钠电流和钙电流的电流峰值均无明显作用，但是可以显著增加外向钾通道电流，并被格列苯脲完全阻断。表明20(S)-人参皂苷Rg3可以选择性激活ATP依赖性钾通道。
结论：20(S)-人参皂苷Rg3对动物缺血性脑损伤具有确切的保护作用。抑制神经元及线粒体Ca2+超载，保护兴奋性氨基酸受体诱导的神经元损伤，拮抗脑缺血后自由基的氧化损伤，改善神经细胞线粒体能量代谢，扩张脑血管增加脑血流可能是其发挥神经保护作用的重要途经，其作用机制可能与开放神经元、线粒体上的ATP依赖性钾通道有关。
人参皂苷;脑缺血;神经保护;依赖性钾通道;抗脑缺血作
中国海洋大学
博士
水产品加工及贮藏工程
耿美玉
2005
中文
S567.51;R743
103
2006-07-27（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）