氯霉素和薯蓣皂苷元糖基化修饰及修饰产物生物活性研究
寡糖及其缀合物由于其重要的生物学作用而日益受到重视。研究揭示，作为糖缀合物的天然寡糖皂苷是一类潜在的活性药物，表现出抗癌、抗炎症等活性。本文主要涉及活性皂苷衍生物的结构设计、化学合成和生物活性研究等内容。
本论文首先设计并制备了一系列氯霉素糖基化衍生物，并对这些衍生物的抑菌活性和安全性进行了初步测试。实验结果表明：氯霉素的一位羟基被糖基化后水溶性得到了明显提高；氯霉素糖基化衍生物在体外没有抗菌活性，但在体细胞内经相关糖苷水解酶水解后，可重新表现出原有的抗菌活性；小鼠急毒试验证明，氯霉素糖基化衍生物的毒副作用与原药相比显著降低。该项研究对于设计和合成类氯霉素前药开辟了新领域。
重点设计并合成了一系列皂苷类似物，并对其进行了体外活性研究。我们前期的研究表明：天然皂苷(薯蓣皂苷元α-L-鼠李吡喃糖基-(1→2)-[β-D-木吡喃糖基-(1→3)]-β-D-半乳吡喃糖苷)对人肝癌BEL-7402细胞的增殖具有显著的抑制作用(IC50＜6μg·mL-1)。为探索其构效关系，我们设计并合成了一系列含有3-；2，3-支化的皂苷类似物，并用酸性磷酸酶法对其进行了体外活性测试。结果显示：化合物9、24、29、58对人肝癌BEL-7402细胞的生长具有显著的抑制作用，IC50约为3μg·mL-1，IC90约为6μg·mL-1，显示了良好的药物研发前景。其中，化合物9已被其他研究组证明是较好的抗癌化合物。而化合物24、29、58是我们新设计的化合物。通过分析我们发现：1)活性化合物中都需含有2，3-支化的寡糖结构(2，4-支化的无活性)，且不含糖基的薯蓣苷元本身对BEL-7402细胞无作用。由此我们证实寡糖单元是皂苷生物活性的重要组成部分；2)这些化合物三糖结构部分的半乳糖C-2位都连接有α-L-鼠李糖基结构，如果我们把C-2位的鼠李糖基去掉(如化合物49、52)，或用其它糖基取代(如化合物19)，三糖皂苷的生物活性明显的降低或消失，说明鼠李糖基结构在对人肝癌细胞增殖抑制过程中起着至关重要的作用；3)在所有的这些皂苷类似物中，非还原端接有半乳糖型单糖(阿拉伯糖、岩藻糖和半乳糖)的化合物均表现出较好的活性，特别是化合物58的活性最高，说明末端半乳糖对该类皂苷的抗癌活性有重要意义，据认为与Galectin的结合有关，具体的作用机理还在进一步研究中。
糖基化;氯霉素;皂苷衍生物;生物活性
中国海洋大学
硕士
药物化学
于广利;杜宇国
2005
中文
R914.4
80
2006-07-27（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）