替米考星的合成与质量研究
替米考星是一种化学半合成大环内酯类抗菌药,为目前动物专用最新型药物,抗菌谱广,对革兰氏阴性菌、阳性菌都有较强的抑制作用,对多种支原体及螺旋体也具有很强的抑制作用.临床主要用于胸膜肺炎放线杆菌、溶血性巴氏杆菌、多杀性巴氏杆菌以及畜禽霉形体引起的呼吸道疾病.本文通过广泛的文献检索与反复试验,制定了一条合成替米考星的合理工艺路线.采用磷酸泰乐菌素在酸中水解,得到其水解产物去碳霉糖泰乐菌素(Desmgcosin),后者在乙酸异戊酯中与3,5-二甲基哌啶反应,得到的产物经稀盐酸溶液冲洗,再用5N的NaOH溶液调pH至11,过滤,即得替米考星(Tilmicosin).在由磷酸泰乐菌素制备desmycosin过程中,对其工艺条件进行了反复验证,确定保温反应时间为1小时,60％硫酸控制pH在1.5~1.6,反应温度为35-40℃;由 desmycosi n制备替米考星过程中,选用适量甲酸在70-75℃的条件下进行,验证其反应保温时间为2小时,10％稀盐酸调pH在4~4.5溶解,再用5N的NaOH溶液调pH在10-11,析出替米考星.本文对由上述工艺制得替米考星原料进行了结构确证,并与西格玛提供标准品进行对比,红外光谱vKBrmaxcm<'-1>:3453.99为羟基的伸缩振动,2931.62-2836.18为甲基、亚甲基的伸缩振动,1741.98为酯羰基伸缩振动,1592.62为与双键共轭羰基的伸缩振动,1456.56为甲基碳氢的弯曲振动,与对照品比较二者的红外光谱完全一致;在95％乙醇、0.1mol/HCl和0.1mol/NaOH溶剂中,供试样品与对照品的紫外吸收光谱完全一致;核磁共振以氘代氯仿为溶媒采用内标法清楚地获得了各碳氢信号,经HMBC、HSQC、HSQXTOXY、COSY谱确定了各碳、氢的归属,经碳氢全归属证实,其数据结构与美国药典提供其化学结构式一致,对照品与供试品的数据经对照分析,二者完全一致.本文同时对替米考星的质量进行了研究,参照美国药典,对其水分测定使用的溶媒、有关物质限度、有效成分含量进行了研究,确定了替米考星水份测定、有关物质检测、含量测定等的方法,基本确立了替米考星质量监测标准.对替米考星在酸性、碱性及高温等条件下的稳定情况也进行了考察研究,得出替米考星在酸性条件下较稳定,在碱性条件下易分解破坏,贮存温度超过60℃时,替米考星易液化破坏,替米考星破坏性试验研究为替米考星及其制剂稳定性的深入研究奠定了基础.
替米考星;合成;结构确证;质量研究
中国海洋大学
硕士
药物化学
李英霞
2004
中文
R978.15;R914.5
143
2005-08-18（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）