新颖骨架聚合型aaptamine生物碱合成研究
Aaptamine是一类主要来源于寻常海绵纲(Demospongiae)海绵，具有benzo[de][1，6]-naphthyridine骨架的海洋海绵特征生物碱。该类化合物具有以多样性取代、二聚、重排、以及稠环等为主要特征的化学结构多样性，以及清除自由基、抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗炎、酶抑制、抗寄生虫、α-肾上腺素受体拮抗作用等广泛的生物活性。例如，aaptosine对P388肿瘤细胞具有良好的细胞毒活性(IC50值为1.0μg/mL)，N4-methylaaptamine能够抑制HSV-1病毒的复制，isoaaptamine能够抑制分选酶A(IC50为3.7μg/mL)，nakijinaminesC、E具有抗真菌Aspergillis niger活性(MIC值16μg/mL)。但是由于该类活性成分在天然界中含量极低，限制了其更为广泛的生物活性测试以及潜在的药物开发研究。近年来，利用有机合成方法探索原料易得、条件温和、步骤少、收率高、实验操作简便的aaptamine及其天然类似物的化学合成路线以及化学半合成与结构修饰成为aaptamine类生物碱研究深入拓展的主要方向之一。 本课题组前期从采自中国南海西沙海域的海绵Aaptos suberitoides中分离得到了一系列由多个aaptamine结构单元组成的结构新颖的聚合型aaptamine生物碱，该类聚合物主要分为两种类型，一类是萘啶环C-3或C-6位相互偶联的非手性aaptamine生物碱，一类是萘啶环C-3与C-9位连接的手性化合物。初步生物活性筛选表明该类聚合型aaptamine生物碱具有良好的抗肿瘤和酶抑制活性，且相关活性明显优于其单体化合物:化合物Suberitines B、D、F对P388(小鼠白血病细胞)肿瘤细胞株表现出潜在的细胞毒活性，IC50值分别为1.8μM、3.5μM和1.6μM;化合物Suberitine F对HeLa(人宫颈癌细胞)和K562(人白血病细胞)肿瘤细胞也显示一定程度的细胞毒活性，对HeLa细胞的IC50值大于10μM，对K562细胞的IC50值为9.3μM;此外，化合物Suberitine F还是一种潜在的受体酪氨酸激酶c-Met酶活抑制剂，IC50值为5.4μM。但是由于其天然含量极低，限制了其广泛的广谱生物活性筛选。因此，本论文拟综合化学半合成与全合成策略对该类新颖结构aaptamine生物碱进行拓展研究。 论文主要分为三部分: 第一部分:在对aaptamine生物碱的化学多样性及生物活性进行简述的基础上，详细综述了aaptamine生物碱的合成研究进展，对该类化合物的全合成、结构修饰以及构效关系研究做了详细介绍。 第二部分:以新颖骨架的Suberitines为目标化合物，结合Suberitines的生物合成途径探讨，设计并完成了以单体结构单元8，9，9-trimethoxy-9H-benzo-[de][1，6]naphthyridine为原料的半合成路线，通过钯催化的Suzuki偶联反应成功构建了SuberitineA、C，并对溴代反应条件进行了优化。 第三部分:对aapatamine单体的化学全合成进行了探索性研究，结合aaptamine单体的生物合成途径分析，以廉价易得的高藜芦胺与β-丙氨酸为原料，经Bischler-Napieralski反应、氧化关环、选择性甲基化等反应对目标aaptamine单体进行了合成探索。 综上，论文率先完成了西沙海绵Aaptos suberitoides专属性新骨架聚合型aaptamine生物碱的化学半合成研究工作，应用改良的Suzuki偶联反应成功构建了SuberitineA、C。在此基础上，从经济反应、绿色原料的研究策略出发，对聚合型结构的构成结构片段进行了较深入的全合成探索，并获得5个关键中间体。论文研究为aaptamine生物碱的深入利用研究提供了科学数据，为发展化学半合成研究、促进海洋药物的开发与利用提供了有意义的研究探索。
海洋生物碱;合成工艺;抗肿瘤活性;酶抑制活性
中国海洋大学
硕士
药物化学
李国强
2015
中文
TQ460.6
104
2016-03-30（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）