金催化甘露糖邻炔基苯甲酸酯β-糖苷化反应的研究与应用
含有β-甘露糖苷的天然产物广泛存在且多具有重要生物学活性，由于受1，2-顺式构型的立体排斥作用和不利于β-构型的异头碳效应的双重影响，使立体选择性直接合成β-甘露糖苷键是糖化学中公认的最难构建的化学键之一。本论文发展了用金催化邻炔基苯甲酸酯选择性合成β-甘露糖苷键的新方法，并将其用于天然产物acremomannolipin A和Kakelokelose三糖的合成中。 用2位硅基保护（DEIPS或TBS），3位Nap醚4，6-O-苄叉甘露糖邻炔基苯甲酸酯正交保护的糖基供体39和42，分别与不同的受体反应，均以高收率(62％-93％)立体选择性地得到了10个β-甘露糖苷。与经典的硫苷或亚砜苷合成β-甘露糖苷方法相比，该方法最大的特点是不需要预活化，操作简单，能够在温和的0℃至室温下进行。另外，使用正交保护基团有利于合成分支状复杂寡糖和对糖苷化产物的衍生化。这些进一步丰富和发展了选择性β-甘露糖糖苷化的方法和合成策略。 在成功建立了邻炔基苯甲酸酯供体选择性合成β-甘露糖苷键的方法后，我们将其应用于天然产物的合成中。Acremomannolipin A，是2012年从Acremoniumstrictum菌中分离得到的海洋糖脂类天然产物，是由酰基保护的甘露糖部分和甘露醇部分通过β-甘露糖键连接组成，具有调节细胞内钙离子浓度的活性。我们的合成从甘露醇出发，通过3步反应以48％的产率合成了苄基保护的受体61，然后运用金催化形成β-甘露糖苷键的方法，与供体34反应，以85％的产率，β/α=14∶1的选择性合成了关键的β-甘露糖苷79。然后，通过一系列的保护基操作和官能团化，最终以10步15％的总产率合成了天然产物Acremomannolipin A。另外，为了体现我们合成方法的灵活性，体现正交保护的甘露糖给体在合成糖苷中的优势，我们对Acremomannolipin A进行了结构改造。这样从甘露醇出发，通过选择性脱除硅基、苄叉还原开环和选择性脱除Nap保护基以及相应的酰化反应等12步操作，以16％的产率合成了不同的酰基保护Acremomannolipin A的类似物89。在合成产物AcremomannolipinA和89过程中，还同时解决了在多苄基底物上，选择性脱Nap保护基的难题。 Kakelokelose是1996年从太平洋海鞘中分离得到的一种罕见的硫酸化同多糖，由2，3位硫酸化甘露糖并通过β-(1，6)糖苷键连接，具有体外抗HIV病毒的活性。目前还并未有关于Kakelokelose的合成报道，我们对Kakelokelose三糖片段进行了合成。以甘露糖邻炔基苯甲酸酯42为供体，通过线性合成策略，供体42首先与叠氮己醇受体63以80％的产率立体选择性的得到了β糖苷化产物。选择性打开4，6位苄叉后得到受体92后，再与给体42以75％产率反应得到二糖97。接着，97再经4，6位苄叉开环和选择性β-糖苷化得到三糖片段90。这样我们以5步23％的产率最终完成了对Kakelokelose三糖90的首次合成。
邻炔基苯甲酸酯;β-D-甘露糖苷;金催化法;天然产物;Kakelokelose三糖
中国海洋大学
硕士
药物化学
李明
2015
中文
R284.3
102
2016-03-30（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）