新型烷酰胺、苯磺酰胺类HDAC抑制剂的设计、合成及初步生物活性研究
组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylase，HDACs)是近些年研究较多的肿瘤相关的分子靶标之一，与肿瘤发生、发展和转移以及肿瘤组织的新生血管生成密切相关。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(Histone deacetylase inhibitors，HDACIs)是以HDACs为靶点而开发的抗肿瘤药物，它们能引起细胞周期的阻断和肿瘤细胞选择性的凋亡，在体外和动物体内都具有明显抗肿瘤作用。迄今为止，已有两个HDAC抑制剂(SAHA和FK228)被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤。因此，开发高效、低毒、选择性强的HDAC抑制剂已成为抗肿瘤药物的重要研究领域之一。 MS-275是一种亚型选择性的HDAC抑制剂，其化学结构为苯甲酰胺类化合物，其口服在动物体内具有显著的抗癌活性且毒性较低，目前该药物正在美国进行白血病及实体瘤的临床Ⅱ期研究。本论文以MS-275为先导化合物，根据现有的同类药物的构效关系、结构优化改造及临床进展等研究信息，结合传统药物设计方法设计合成两个不同系列的衍生物，以期获得具有自主知识产权的系列HDAC抑制剂。设计的第Ⅰ类系列化合物是将MS-275的连接链进行变换，用脂肪直链取代其芳香链，酶抑制区保留了邻苯二胺的结构，表面识别区用系列（杂）芳基替代MS-275的柔性基团以得到不同的化合物;之后在第Ⅰ类结构基础上改造，把Ⅰ类的脂肪直链变为脂肪环，以测定环状基团对药物抗肿瘤活性的影响。第Ⅱ类系列化合物用苯磺酰胺取代苯甲酰胺，同样在表面识别区用系列（杂）芳基进行替代，同时设计合成了除苯磺酰胺外与MS-275完全相同的化合物151，以其考察吸电子效应更强的磺酰基基团对于其活性的影响。 本文共合成了烷酰胺及苯磺酰胺两个系列26个新的目标化合物，采用SRB的方法，选择1株前列腺癌细胞PC3为模型，对第Ⅰ系列化合物的抗肿瘤活性进行初步评价，结果表明它们并无明显的抗肿瘤细胞株增殖的能力，推测与连接链的芳香基团缺失有关;同样选择前列腺癌细胞PC3为模型，对第Ⅱ系列目标化合物进行初步的活性评价，显示化合物148和151其具有一定的抑制肿瘤细胞增殖的活性，分子水平的抑制机制的探讨正在进行中。本论文为进一步寻找高效低毒的非羟肟酸类HDAC抑制剂提供了一定的研究基础。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂;烷酰胺;苯磺酰胺;药物设计;合成工艺;抗肿瘤活性
中国海洋大学
硕士
药物化学
顾谦群
2013
中文
TQ460.6
92
2016-03-30（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）