海洋生物碱Ningalin B类似物的设计、合成及抗肿瘤多药耐药活性研究

杨超

中国海洋大学

摘要：

肿瘤多药耐药(Multidrug resistance，MDR)使得肿瘤化疗面临严重挑战。药物外排是造成MDR现象的最主要耐药机制之一。P-糖蛋白(P-gp)介导的外排泵在多种耐药肿瘤中高表达并外排多数抗肿瘤药物。截止目前，P-gp抑制剂的发展已经经历了三代，然而，只有极少数低毒、高效、特异的P-糖蛋白抑制剂被发现，但却没有进入临床应用的药物。因此，寻找新型低毒、高效、特异的P-糖蛋白抑制剂是能否克服肿瘤多药耐药的关键。　　本课题组前期对海洋天然产物ningalin B进行改造，首次合成并评价了一系列吡咯二酮类全甲基化NingalinB的类似物，已经发现了多个苗头化合物可以作为P-gp抑制剂进行使用。本课题拟对这些抑制剂进一步优化，并对P-gp抑制机制进行深入系统地研究，以便发现有临床应用前景的对P-gp特异性抑制的抗肿瘤多药耐药先导化合物。　　基于实验室前期发现的苗头化合物1-4，结合实验室前期对全甲基化NingalinB的类似物构效关系的研究，我们对化合物的A、B环及取代基的种类及数目、C环取代基种类和Ningalin B二聚体进行考察，共设计并合成了29个新化合物。所有新化合物都经过NMR和HRMS验证。　　生物活性实验测试使用了乳腺癌细胞株MDA435/LCC6以及耐药细胞株MDA435/LCC6MDR进行P-gp介导的肿瘤MDR逆转活性的研究。其中1.0μM化合物10、12、18、23、和31能够逆转LCC6MDR细胞对紫杉醇的耐药，其逆转倍数RF值分别为11.8、13.2、13.1、22.7和47.1倍，高于阳性对照组维拉帕米的3.8倍。　　本研究的意义是通过对低毒天然产物的构效关系和对P-gp抑制机制的研究，发现低毒、高效、特异性抑制P-gp的抗肿瘤多药耐药逆转剂，这对克服肿瘤多药耐药和提高肿瘤药物化疗效果具有重要意义。

关键词：海洋生物碱类似物;P-糖蛋白抑制剂;药物合成;抗肿瘤多药耐药活性

授予单位：中国海洋大学

授予学位：硕士

学科专业：药物化学

导师姓名：万升标

学位年度：2015

语种：中文

分类号：TQ460.6

页数：115

在线出版日期：2016-03-30（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）