海洋天然活性氨基甘油糖脂及其类似物的合成研究
由于海洋生态环境的特殊性,导致海洋生物往往能够产生一些化学结构新颖、生物活性显著的化合物,因此海洋天然产物是新药筛选的重要源泉。通常海洋天然活性成分分离产率低,并且有些化合物生物活性虽然很高,但毒性也很大。因此海洋天然活性成分的合成以及结构修饰工作就显得极其重要。 本文主要对具有Mytl激酶抑制活性的海洋天然甘油糖脂1a及系列衍生物进行了合成研究,以期探究此类化合物的构效关系,为开发新型抗肿瘤药物奠定坚实基础。 第一部分是葡萄糖系列结构类似物的合成,在前人完成对化合物1a全合成的基础上,对重要中间体5采用不同的方法进行了合成探索,发展了一条简洁高效的合成路线。 (1)通过改变脂酰基的类型设计了7种甘油糖脂结构类似物1b-h,由葡萄糖出发,通过一系列保护基操作制备了糖基供体6a和6b。 (2)对两种供体的糖苷化反应进行了条件探索,低浓度的三氯乙酰亚胺酯供体6b和(S)-isopropyleneglycerol反应高立体选择性的构建了a-糖苷键(a:β=33:1),同时引入(S)-手性中心。 (3)从重要中间体5出发,通过四步反应完成了结构类似物1b-h的合成。 第二部分是半乳糖系列结构类似物的合成。 (1)将葡萄糖基替换为半乳糖基,同时改变脂酰基的类型设计了7种甘油糖脂结构类似物2a-g,由半乳糖出发,通过连续的保护基操作制备了糖基供体21a、21b和33。 (2)对三种供体的糖苷化反应进行了探索,发现利用对甲苯硫苷供体33的4-Oac及醚性溶剂效应可控制糖苷化反应的立体化学,几乎全部得到了a.糖苷化产物(a:β=32:1)。 (3)从关键中间体34a出发,通过六步反应完成了半乳糖系列结构类似物2a-g的合成。 第三部分是甘露糖系列结构类似物的合成。 (1)将葡萄糖基替换为甘露糖基,同时改变脂酰基的类型设计了8种甘油糖脂结构类似物3a-h,由甘露糖出发,通过连续保护基操作制备了糖基供体38a、38b、43a、43b和45。 (2)尝试五种供体的糖苷化反应,发现对甲苯硫苷供体43a和(S)-isopropyleneglycerol反应以86％的收率得到了可分离的a/β(a:β=1:1)两种异构体;苯甲酰基保护的三氯乙酰亚胺酯供体45与之偶联可立体专一性的给出a构型产物。 (3)从α异构体46a出发,通过解叉,还原,酰基化,氢化脱苄四步反应完成了甘露糖系列结构类似物3a-h的合成。 本论文探讨了该类甘油糖脂的立体合成策略,首次完成了三个系列具有不同脂酰链结构的海洋氨基甘油糖脂结构类似物1a-h、2a-g、3a-h的全合成。将上述合成的新的系列结构类似物对Myt1激酶抑制活性测定,探究该类化合物的构效关系。
抗肿瘤药物;海洋生物;氨基甘油糖脂;Mytl激酶抑制活性;构效关系;立体合成
中国海洋大学
硕士
制药工程
李春霞
2012
中文
R286.91;R284.3
140
2012-12-27（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）