不对称N,N’-双取代草酰胺双核铜(Ⅱ)配合物的合成及生物学活性研究
高效、低毒和选择性好的抗癌药物的设计、合成,已日益成为药学工作者的重要工作目标之一。金属配合物抗癌作用的发现,成功推动了抗癌金属配合物的研究,使其成为无机药物化学领域最富有研究前景的课题之一。基于许多抗癌药物是以DNA为靶点,本论文以金属配合物与DNA的相互作用研究为切入点,以寻找高效、低毒的抗癌活性金属配合物为主要研究目标,设计、合成了四种新型不对称草酰胺配体,并以这四种草酰胺配体作为桥联配体合成了一系列桥联过渡金属多核配合物;采用元素分析、红外光谱、电子光谱等手段对这些化合物进行了表征,用单晶X-射线衍射法测定并解析了其中的六个化合物单晶结构,研究了影响它们结构的因素:采用光谱法、电化学法和粘度法,从分子水平上研究了这些化合物与DNA的相互作用:应用SRB法从细胞水平上测定了部分化合物对人肝癌细胞(SMMC-7721)和人肺腺癌细胞(A549)的体外细胞毒活性。本论文主要内容包括以下三个部分:
一、设计合成并表征了四种不对称草酰胺配体:N-(2-羟基苯基)-N'-(3-氨基-3-甲基丙基)草酰胺(H3hmpo):N-(2-羟基苯基)-N'-(2-氨乙基)草酰胺(H3ebho);N-(2-羧基苯基)-N'-(3-二甲氨基丙基)草酰胺(H3dmpoda);N-(2-羟基苯基)-N'-(3-二甲氨丙基)草酰胺(H2dmapox)。我们以这四个草酰胺配体作为桥联配体,通过调控端基配体、抗衡阴离子、溶剂、pH值等手段合成了六个草酰胺桥联双核铜配合物:[Cu2(hmpo)(phen)](ClO4)·H2O(1)、[Cu2(hmpo)(bpy)](ClO4)·H2O(2)、[Cu2(ebho)(phen)2](ClO1)·H2O(3)、[Cu2(dmapox)(Me2bpy)](Pic)(4)、[Cu2(dmpodal)-(bpy)](pic)·H2O(5)和[Cu2(dmapox)(Me2bpy)](ClO4)(6),利用元素分析、红外光谱、电子光谱和单晶X-射线衍射等方法对上述所得化合物进行了结构表征。
二、采用光谱法(紫外光谱和荧光光谱)、电化学方法和粘度法研究了双核铜配合物(1)～(6)与鲱鱼鱼精DNA(HS-DNA)的相互作用,初步探讨了端基配体种类及草酰胺顺反式结构对DNA相互作用的影响。发现配合物(1)～(6)与DNA的主要结合模式为嵌插结合,采用反式桥联两个铜离子的配合物(3)与DNA的作用强度最强。
三、用SRB法对配合物(1)～(6)进行了体外细胞毒活性测试,发现配合物(1)～(6)均可明显抑制肿瘤细胞株SMMC-7721和A549生长,48 h药物半数抑制浓度(IC50)均在50μg/mL以下。配合物(3)与DNA相互作用的能力最强其抗肿瘤活性也是最好的,其他配合物的抗肿瘤活性与配合物和DNA相互作用的实验结果也大致相同。
上述工作不但为无机药物化学的研究增添了新的化合物,而且又为高效、低毒低副作用的无机抗癌药物的研究目标提供了重要的参考信息。
双取代草酰胺;双核金属配合物;晶体结构;DNA相互作用;生物学活性;抗癌药物
中国海洋大学
硕士
药物化学
李延团
2011
中文
R914;O641.4
112
2011-10-31（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）