双吲哚马来酰亚胺和吲哚咔唑生物碱的合成与构效关系研究

徐志红

中国海洋大学

摘要：

双吲哚马来酰亚胺和吲哚咔唑类生物碱,因其结构多样性和良好的生物活性而受到广泛关注,该类化合物可作用于多种肿瘤相关靶点,如蛋白激酶C和DNA拓扑异构酶等。自1980年以后,在世界上开展了对双吲哚马来酰亚胺和吲哚咔唑类生物碱结构修饰和构效关系研究,获得了一批高效低毒的靶向抗肿瘤候选药物。
本文设计合成了一系列具有烷基和腈基链取代的双吲哚马来酰亚胺和吲哚咔唑类化合物,测试了体外抗肿瘤活性,初步探讨了构效关系,发现了活性良好的抗肿瘤先导化合物。
通过对吲哚氮原子进行烷基化及腈基化修饰、酰亚胺氮原子引入极性基团(氨基、羟基、糖基、氨基酸残基等)、芳香环进行卤代修饰等,设计合成了3个系列共33个双吲哚马来酰亚胺类化合物。通过对双吲哚马来酰亚胺类化合物进行光照或氧化关环,及在母核引入极性基团或成盐反应等,得到了15个吲哚咔唑类化合物。
测试了目标化合物和重要中间体化合物的体外抗肿瘤活性,探讨了该类双吲哚马来酰亚胺和吲哚咔唑化合物的构效关系:(1)腈基链长度适中活性最强;(2)单腈基链取代化合物活性高于双腈基链取代化合物;(3)两个吲哚氮原子均被取代时,酰亚胺NH是活性必需的,且双吲哚马来酰亚胺类化合物比相应的吲哚咔唑化合物体外抗肿瘤活性强;(4)两个吲哚NH仅其一被烷基取代时,酰亚胺氮被取代,活性保留;(5)6-位卤素取代的该类双吲哚马来酰亚胺类化合物,均保留了细胞增殖抑制活性,但6-氟代使活性降低,6-氯代影响较小,6-溴及6,6'-二氯代使活性增强。
通过活性测试,发现了两个分子靶向抗肿瘤先导化合物HD-ZWM-19和HD-ZWM-94;发现了1个具有广谱抗肿瘤活性的卤代双吲哚马来酰亚胺类抗肿瘤先导化合物HD-ZWM-288,对4种肿瘤细胞均具有显著的抑制活性,IC50在0.46～1.95μM之间,并且该类卤代化合物可将A549细胞阻滞在G2/M期,在一定浓度下可引起细胞凋亡,呈现剂量依赖和时间依赖;发现了1个具有广谱抗肿瘤活性的吲哚咔唑类化合物HD-ZWM-376,对五种肿瘤细胞均具有显著的抑制活性,IC50在0.6-1.27μM之间,其作用机制在进一步测试中。

关键词：双吲哚马来酰亚胺;吲哚咔唑;蛋白激酶C抑制剂;抗肿瘤活性;结构修饰;构效关系;生物碱

授予单位：中国海洋大学

授予学位：硕士

学科专业：药物化学

导师姓名：朱伟明

学位年度：2011

语种：中文

分类号：R914

页数：135

在线出版日期：2011-10-31（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）