基于DNA相互作用的草酰二胺多核配合物的合成、结构及抗肿瘤活性研究
继顺铂抗癌活性的发现及其成功运用于临床之后,设计开发新型具有抗癌活性的金属配合物药物,一直是无机药物化学领域研究的热点。许多抗癌药物是以DNA为作用靶点的,研究金属配合物与DNA相互作用,对合理设计、开发新型抗肿瘤、抗癌药物及研究药物作用机理具有重要意义。本文以设计、合成具有抗肿瘤活性的结构新颖的桥联多核配合物为目标,分别选取两种不对称N,N'-双取代草酰胺及其单核配合物作为桥联配体,设计合成了一系列不对称草酰胺多核配合物,并对其中11个配合物进行了结构表征,且较为系统地研究了其与DNA的相互作用和抗肿瘤活性,具体研究内容包括以下几方面:
1、桥联多核配合物的合成及结构解析:分别以不对称N-(2-羧基苯氨基)-N'-(3-二甲氨基丙基)草酰胺(H3dmapob)和N-(2-羟基苯基)-N'-(3-二甲氨丙基)草酰胺(H3pdmapo)及其单核配合物(Na[Cu(dmapob)],Na[Cu(pdmapo)])作为桥联配体,并辅以不同的端基配体,定向合成并得到了11个配合物单晶,其中包括:H3dmapob桥联的3个双核配合物[Cu2(dmapob)(NO2-phen)(H2O)](C1O4)·(H2O)(1),[Cu2(dmapob)(dabt),(CH3OH)](C1O4)(2),[Ni2(dmapob)(dabt)-(CH3OH)2](ClO4)-0.25CH3OH(3);4个四核配合物[Cu2(dmapob)(phen)]2(ClO4)2·(CH3OH)(4),[Cu2(dmapob)(dmbt)]2(ClO4)2(5),[Cu2(dmapob)(Me2bpy)]2(ClO4)2·2H2O(6),[Cu2(dmapob)-(Me2bpy)]2(pic)2·6H2O(7);1个一维配合物{[Cu2(dmapob)(dabt)]NO3·0.6H2O}n(8):以及H3pdmapo桥联的3个双核配合物[Cu2(pdmapo)(phen)(H2O)](NO3)(9),[Ni2(pdmapo)(phen)2]一(ClO4)(10),[Cu(pdmapo)(H2O)Ni(bpy)2](ClO4)(11)。利用元素分析、红外光谱和单晶X-射线衍射对上述配合物的结构进行了分析和表征,探讨了影响配合物结构的因素以及氢键、π-π堆积等分子间弱相互作用对配合物的晶体结构和超分子构筑的影响。
2、配合物与DNA相互作用的研究:采用紫外-可见吸收光谱法,荧光光谱法,循环伏安法以及粘度法研究了上述配合物与鲱鱼精DNA(HS-DNA)分子之间的相互作用;并且还分析了金属离子、端基配体种类及抗衡阴离子等对配合物与HS-DNA相互作用的影响。研究结果表明:配合物(1)-(11)均以插入方式与HS-DNA分子发生作用,根据金属离子、端基配体种类及抗衡阴离子的不同,上述配合物与HS-DNA分子的作用强弱顺序为:(1)＞(2)＞(3);(4)＞(5)＞(6)＞(7);(9)＞(10)＞(11)。
3、配合物体外抗肿瘤活性的研究:采用SRB法研究了配合物(1)-(11)对人肝癌细胞(SMMC-7721)和人肺腺癌细胞(A549)两种肿瘤细胞株的体外抗肿瘤活性,发现所测的11个配合物中,除配合物(8)外,其他10个配合物对SMMC-7721和A549都具有不同程度的抑制作用,其半数抑制浓度(IC50)均在100μg/mL以下,其中配合物(3)和(11)的活性最强,对两种肿瘤细胞株的IC50可达到30～60 ng/mL。
本论文的研究工作丰富了草酰胺类配合物的研究内容,为寻找高效、低毒、具有抗肿瘤活性的新型桥联多核配合物提供了化学物质基础,且对深入研究配合物的构效关系具有一定的参考价值。
草酰二胺;桥联多核配合物;晶体结构;DNA相互作用;抗肿瘤活性
中国海洋大学
硕士
药物化学
李延团
2011
中文
O641.4;R979.1
126
2011-10-31（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）