甲基化多酚类的设计合成和肿瘤多药耐药抑制活性评价
肿瘤是威胁人类健康的一种严重的疾病。开发低毒高效的新型抗肿瘤药物一直是药物研究领域的热点课题。而化学治疗(以下简称化疗)是治疗肿瘤主要手段之一。但是因化疗而相继产生的肿瘤细胞多药耐药对化疗的有效率造成巨大威胁。肿瘤的多药耐药(MDR)是导致肿瘤化疗失败的重要因素之一。
肿瘤细胞多药耐药形成机制较多,可以说肿瘤细胞某些膜蛋白的过表达是产生MDR的主要原因。主要与MDR相关的膜蛋白有三种:P糖蛋白、多药耐药相关蛋白和乳腺癌耐药蛋白。P糖蛋白介导多药耐药是MDR最重要途径也是研究最透彻的途径。P糖蛋白介导的肿瘤多药耐药逆转剂已经有三代药物问世。第一代逆转剂使用剂量较大且伴有毒副作用被淘汰；第二代逆转剂毒性有所降低且高效广谱但大多影响自身药代动力学参数；第三代逆转剂以非P—gp底物、高效低毒、高亲和力、无明显药代动力学改变为主要目标的正在研发中。寻找找新的P糖蛋白介导MDR逆转剂已经成为研究热点。继经典的P—gp被发现以来,多药耐药蛋白、乳腺癌耐药蛋白作为新近发现的.ATP结合盒膜转运蛋白超家族成员,关于其结构、功能、作用底物、基因表达及调控方面的研究成为热点。从寻找新型的、安全高效的和特异性的抗肿瘤MDR逆转剂入手对肿瘤MDR进行研究是目前重要的手段,也可以为机理研究和药物研发建立良好物质基础。
本课题前期合成了一系列全甲基化Ningalin B类似物。得到两个化合物能够高效地逆转P糖蛋白高表达乳腺癌耐药细胞对紫杉醇的耐药,两个化合物(1μM)逆转倍数(RF)分别达到8.2和18.4倍。两个化合物(各0.5μM)联合使用有良好的协同效应,逆转倍数达到66倍。同时课题组首次合成并评价了一系列全甲基化EGCG衍生物。其中四个衍生物在1μM浓度下逆转倍数(RF)高达18—53,证明其为高效P—gp抑制剂。
本论文以P一糖蛋白为靶点,结合P—gp转运的氢键受体原理,并在已有课题组已有高活性化合物的基础上,设计并合成了7个多酚类化合物。所合成的7个目标化合物均为未见文献报道的新化合物,经过核磁共振和质谱验证。
所合成化合物进行了肿瘤多药耐药三个靶点的逆转活性试验及细胞毒试验。其中化合物21抗肿瘤药物紫杉醇联合使用时对P糖蛋白高表达的LCC6MDR细胞系有显著的MDR逆转活性,其逆转倍数(RF)达到了39.6。在其他两个靶点的活性研究中,合成的化合物均未见明显活性。
本论文的具体内容包括:第一对实验室己建立的Ningalin B类似物母核制备路线进行反应改进,产率由5.6％提高至16.5％；第二合成了5个Ningalin B类似物和2个EGCG类似物。第三所合成的目标化合物进行肿瘤三个靶点逆转活性试验以及细胞毒性试验,得到P—gp靶点高活性的化合物14、15、20、21,并对其表现的生物活性进行了初步的活性评价。
多药耐药;P糖蛋白;肿瘤细胞;药代动力学
中国海洋大学
硕士
制药工程
万升标
2011
中文
R979.1
68
2011-10-31（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）