几种NSAIDs溶解性研究及控/缓释系统的构建与性能评价
非甾体类抗炎药(Non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)又称为解热镇痛抗炎药，是目前应用最广泛的治疗药物之一。随着大量新的NSAIDs问世，出现了许多溶解性差的药物(如：Valdecoxib和Rofecoxib)，给口服、注射以及局部用药的组方设计带来了很大的挑战。对溶解性差的药物的助溶研究，成为当今药物组方研究领域的热点。为了选择一种合适的介质增加药物的溶解度，在多种增溶剂(助溶剂、表面活性剂及亲水性有机物)中对其溶解性进行了系统的研究，为开发含有Valdecoxib和Rofecoxib的口服、注射及局部用药的组方提供必要的理论基础。
乙醇是一种效果较好的助溶剂；十二烷基硫酸钠是一种效果较好的表面活性剂，二者都可以显著提高Valdecoxib在水中的溶解度。在乙醇浓度一定的条件下，Valdecoxib的溶解度随着温度升高而增大；在温度一定的条件下，乙醇浓度在0-80％范围内，Valdecoxib的溶解度随着乙醇浓度的增加而增大；而在乙醇浓度80％-100％范围内，Valdecoxib的溶解度随着乙醇浓度的增加而减小。在所有乙醇浓度和不同温度条件下的吉布斯自由能变(△Gotr)均为负值，表明：乙醇对Valdecoxib的增溶作用为自发产生过程。以十二烷基硫酸钠作为表面活性剂的实验表明：在十二烷基硫酸钠浓度一定的条件下，Valdecoxib的溶解度随着温度升高而增大；在温度一定的条件下，Valdecoxib的溶解度随着十二烷基硫酸钠的浓度的增加而近似线性提高。
丙三醇、丙二醇及聚乙二醇400三种助溶剂参与下，在25℃、30℃和35℃时，Valdecoxib溶解度随着在水中助溶剂的浓度的增加而增大。Valdecoxib在聚乙二醇400+水混合体系中比在丙三醇+水、丙二醇+水混合体系中的溶解度高。在25℃、30℃和35℃温度条件下，三种助溶剂的增溶力分别为：1.1、1.5和1.8倍；2.6、2.8和2.9倍；3.0、3.5和3.9倍。
四种亲水性有机物(PEG4000，PEG6000、PEG8000和PEG10000)增溶实验研究表明，对于同一种PEG，Valdecoxib溶解度随着二元混合体系中PEG的浓度的增加而增大，且随着二元混合体系的温度的升高而增大。PEG的分子量高低影响Valdecoxib的增溶作用，在所有实验的PEG中，PEG4000比PEG6000、PEG8000以及PEG10000显示了较强的增溶潜力。在25℃、30℃和35℃温度条件下，所有的PEG+水混合体系的△Gotr均为负值，说明：PEG对Valdecoxib的增溶作用为自发产生的过程。在PEG4000+水混合体系的△Gotr比其它PEG+水混合体系下降了更大的程度，说明：PEG4000+水混合体系比其它PEG+水混合体系增溶作用进行得更加顺利。
在25、30和35℃时，研究Rofecoxib在亲水性有机物(甘露醇、PVP K30、尿素、PEG4000和PEG6000)+水混合体系中的溶解性。除甘露醇外，其它所有的亲水性有机物对Rofecoxib的溶解度都有提高作用，且随着亲水性有机物的浓度的增加，其溶解度增大；随着二元混合体系温度的升高，Rofecoxib的溶解度增大。在所有实验的亲水性有机物中，尿素比其它基质显示了更高的增溶潜力。所有混合体系的△Gotr均为负值，说明：Rofecoxib增溶作用自发产生的属性。尿素+水混合体系中的△Gotr比其它基质+水混合体系降低程度更大，说明前者比后者增溶作用进行得更加顺利。
在25、30和35℃时，Rofecoxib的溶解度随着助溶剂(丙三醇、丙二醇、乙醇)和表面活性剂(Span20、Tween80、十二烷基硫酸钠)浓度的增加而增大。Rofecoxib在乙醇+水混合体系中比在丙三醇+水、丙二醇+水混合体系中的溶解度高。在25、30和35℃时，丙三醇、丙二醇和乙醇的增溶力分别为：0.81、0.87和0.88；2.2、2.3和2.4；3.4、3.6和3.8。对于表面活性剂来说，在25、30和35℃时，十二烷基硫酸钠比Span20和Tween80显示了更好的增溶效果。
在水中的溶解度和溶解速率是药物的重要特性，其影响药物释放、输送以及在胃肠道的吸收速度。SDs技术可以使药物的微粒减小到接近分子水平，并可以使药物从晶体转变成或局部地变为无定形态，或者局部地增加药物的饱和溶解度。溶解性差药物的SDs研究，为开发口服和局部用药的组方提供必要的理论基础。
采用熔融法制备Valdecoxib+PEG的SDs实验表明：利用PEG4000制备的Valdecoxib的SDs，可以提高药物的溶解速率，其溶解速率随SDs中的PEG4000的浓度的增加而增加。FTIR显示：SDs中的药物稳定，药物与PEG之间没有发生明确的化学反应。DSC和XRD谱图说明：SDs中的Valdecoxib呈无定形态。SEM图显示了Valdecoxib、SDs和valdecoxib-PEG4000的物理混合物表面结构以及表面的细微变化。
通过制备Rofecoxib+尿素的SDs，可以提高药物的溶解速率，并随着SDs中的尿素浓度的增加而增加。实验结果表明：SDs以及Rofecoxib+尿素的物理混合物中的Rofecoxib的平均溶出时间(MDT)都减少。红外光谱研究表明，SDs中的药物稳定性好，且没有与尿素发生化学反应。DSC和XRD表明：Rofecoxib在SDs中呈无定形态。扫描电镜表征了Rofecoxib、SDs和Rofecoxib+尿素物理混合物表面形态及其表面的细微变化。
Rofecoxib+PEG4000制备的SDs实验表明：随着SDs中PEG4000的浓度的增加，Rofecoxib的溶解速率提高，其MDT明显减少。FTIR证实：SDs中的Rofecoxib是稳定的，两者之间没有发生明确的化学反应。DSC和XRD分析表明：SDs中的Rofecoxib呈无定形态。SEM图对比显示：SDs表面发生了明确的细微变化。以具有较高药物溶解速率的SDs(Rofecoxib：PEG4000=1：10)为材料，采用直接压榨法制备Rofecoxib药片，药片硬度为8.1Kp。在相同剂量下，基于SDs制备的药片与常规药片相比，具有溶解速率高、产生抗炎作用快等优点。从而证实Rofecoxib+PEG4000制备的SDs是一种效果好的药物载体。
随着新的NSAIDs不断问世，也出现了不少半衰期短、副作用大的治疗药物。研究此类药物的控/缓释剂型成为当务之急。药物的控/缓释剂型比传统的剂型显示出更多的优点。在所有报道的控/缓释剂型中，由于微囊化技术和纳米胶囊技术自身的优良特性，此两项技术占据了研究主流。
载有对乙酰氨基酚的壳聚糖微球实验表明：交联的壳聚糖微球的平均直径为3.8-4.2μm，包封率为96.3-98.7％。壳聚糖微球呈规则球体，表面光滑。药物的结晶性和交联剂类型影响微球的表面形态。根据零级释放模型、一级释放模型、Higuchi模型、Korsmeyer模型和Kopcha模型进行实验分析，确定最适合的动力学模型是Higuchi动力学模型。实验同时表明载药壳聚糖缓释微球药物释放遵从斐克扩散定律(Fick's law of diffusion)。
以甜薯淀粉为壁材、双氯酚酸钠为芯材制备的淀粉载药微球实验表明：载药微球的平均直径随着淀粉浓度的增加而略微增大，微球的平均直径为10.3-13.1μm。随着淀粉浓度的变化微球的收率没有太大变化，保持在65.2～70.1％之间。微球的载药效率随着淀粉浓度的增加而略微减小，分别为：77.4％、72.3％和68.5％。在一定时间内，微球的药物释放累积量随着淀粉浓度的增加或载药量的增加而减少。甜薯淀粉载药微球最合适的动力学模型是Higuchi动力学模型，微球药物释放遵从斐克扩散定律(Fick's law of diffusion)。
非甾体类抗炎药;解热镇痛抗炎药;增溶剂;壳聚糖;载药微球;固态分散体
中国海洋大学
博士
生化与分子生物学
陈西广
2008
中文
R914.4
155
2009-10-19（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）