不对称N，N'-双取代草酰胺化合物与DNA相互作用及抗肿瘤活性研究
小分子化合物与生物大分子DNA的相互作用的研究是化学生物学领域重要的研究课题。DNA是生物体中最重要的遗传物质，它在遗传信息的储存、复制及转录中都具有非常重要的作用。一方面，DNA靶向化合物成为很重要的核酸探针选择对象；另一方面，临床上使用的许多抗癌药物都是以DNA为作用靶点。为了进一步探索和认识DNA的性质、结构、行为、形态，揭示生命的奥秘，人们研究了大量的小分子特别是过渡金属配合物与DNA之间的作用。小分子与DNA的相互作用的研究不仅有利于探索和开发新的核酸探针，而且有助于从分子水平上了解抗癌药物的作用机理，为设计临床上更为有效的抗癌药物提供理论指导。
本文采用紫外光谱、荧光光谱、粘度法、电化学方法等研究了一系列草酰胺化合物与DNA的相互作用，总结了化合物与DNA相互作用的构效关系，并在此基础上采用SRB法研究了化合物的体外抗肿瘤活性。
本论文主要包括以下四个方面的工作：
一、设计并合成了4个结构新颖的不对称草酰胺配体，N-(2-羟基苯基)-N’-(3-二甲氨丙基)草酰胺(H3pdmapo)(L1)、N-(2-羟基苯基)-N’-(2-二甲氨乙基)草酰胺(H3pdmaeo)(L2)、N-(2-羟基苯基)-N’-(3-氨丙基)草酰胺(H3papo)(L3)、N-(2-二甲氨乙基)-N’-(3-二甲氨丙基)草酰胺(H2dmaepoxd)(L4)，采用质谱、核磁、红外、元素分析等对其结构进行了表征，均为新化合物。
二、由已合成的草酰胺配体做桥联配体，通过变换合成方法，调控金属离子的种类、端基配体、抗衡阴离子、溶剂等条件实现了配合物种类、结构和配位方式的多样性，成功的合成了16个配合物：[Cu2(pdmapo)(phen)(H2O)](ClO4)(1)、[Cu2(pdmapo)(bpy)(CH3OH)](ClO4)(2)、[Cu2(pdmapo)(dabt)](CH3OH)(ClO4)(3)、[Cu2(pdmaeo)(phen)(H2O)](CH3OH)(ClO4)(4)、[Cu2(pdmaeo)(dabt)](CH3OH)(ClO4)(5)、[Cu2(papo)(bpy)(H2O)](ClO4)(6)、[Cu2(papo)(dmbpy)(CH3OH)0.5(H2O)0.5]-(H2O)0.5(ClO4)(7)、[Cu2(dmapoxd)(phen)2](ClO4)2(8)、[Cu2(dmapoxd)(bpy)2](ClO4)2(9)、[Ni2(dmapoxd)(bpy)2(H2O)2](ClO4)2(10)、[Cu2(dmaepoxd)(N3)2]n(11)、[Cu2(dmaepoxd)(CH3CH2OH)(SCN)2]2n(12)、[Cu2(dmaepoxd)(CH3OH)(SCN)2]2n(13)、[Cu2(dmaepoxd)(NO2)2]n(14)、[Cu2(dmaepoxd)(pic)2]n·nCH3OH(15)、[Cu2(dmaepoxd)(pma)]n(16)。采用不同的培养方法分别得到了质量较好的单晶，解析了化合物的单晶结构，确定了化合物中金属原子的配位环境，研究了氢键、芳环堆积等弱相互作用在构筑化合物晶体结构中发挥的重要作用。
三、采用紫外光谱、荧光光谱、粘度法及电化学方法等研究了上述化合物与小牛胸腺DNA(CT-DNA)的相互作用，判断了化合物与DNA之间相互作用的模式并确定了它们相互作用的强度。研究表明，配体L1～L4及配合物(11)～(14)与DNA以沟槽模式相结合，而配合物(1)～(10)、(15)～(16)与DNA之间存在插入作用模式。在此基础上，分析了化合物自身结构和化合物与DNA相互作用模式及强度间的联系，总结了化合物与DNA相互作用的构效关系。
四、采用SRB法分别对不对称草酰胺配体L1～L4及多核金属配合物(1)～16)进行了体外细胞毒活性测试，研究结果表明，部分化合物对人肝癌细胞(SMMC-7721)和人肺腺癌细胞(A549)表现出较强抑制活性，其中配合物(8)的活性最强，对两种肿瘤细胞株的半数抑制浓度(IC50)分别为20和16 ng/mL。
上述工作不仅丰富了无机药物化学的研究内容，而且为高效、低毒的无机抗癌药物的设计与合成提供了非常有价值的参考信息。
草酰胺化合物;DNA;抗肿瘤活性;无机药物化学
中国海洋大学
博士
药物化学
李延团
2009
中文
R914.3;R979.1
169
2009-10-19（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）