D-聚甘酯临床药代动力学及安全耐受性研究
目的：
1、在中国健康成年志愿者中评估单次静脉滴注D-聚甘酯注射液的药代动力学试验，为D-聚甘酯注射液的后续临床试验剂量设计提供可靠的药物体内代谢参数。
2、在中国健康成年志愿者中评估连续多次静滴D-聚甘酯注射液的临床药代动力学，为D-聚甘酯注射液Ⅱ期临床试验剂量设计提供可靠的药物体内代谢参数。
3、在中国健康成年志愿者中进行随机、双盲、安慰剂对照连续多次静脉滴注D-聚甘酯注射液的安全性、耐受性试验，为D-聚甘酯注射液的Ⅱ期临床研究提供可靠的安全性实验依据。
方法：
1、27名健康成人随机平均分成3个剂量组，分别接受单次静脉滴注不同剂量的D-聚甘酯注射液，测定服药后不同时间点的部分凝血活酶时间及血药浓度，求出药代动力学参数。
2、10名中国健康成年志愿者随机分为2批，分批接受100mg剂量连续多次静脉滴注D-聚甘酯注射液，测定服药后不同时间点的部分凝血活酶时间及血药浓度，求出药代动力学参数。
3、采用随机、双盲、安慰剂对照试验设计，24名中国健康成年志愿者随机分配至两组，分别接受不同剂量连续多次静脉滴注D-聚甘酯注射液后观察临床症状、体征以及实验室指标。
结果：
1、D-聚甘酯体外可明显延长APTT时间，且在0.05～10 mg/L浓度范围内呈良好的线性关系(r＞0.99)；回收率在91.48％～105.67％之间，日内日间精密度小于14％，药时曲线符合二房室模型，消除速率常数β、消除半衰期T1、2β、清除率CL各组间无统计学意义，各剂量组AUC0-39随给药剂量的加大而增加，各剂量组C0/dose无显著差异，T1/2β、β、CL与给药剂量无关。
2、连续多次静脉滴注D-聚甘酯注射液，D-聚甘酯体外可明显延长APTT时间，在0.05～10mg/L浓度范围内呈良好的线性关系(r=0.9957)，首次与末次给药后主要药代动力学参数C0、t1/2β、Vc、CL及AUC0-∞比较，差异无统计学意义；每日给药的峰谷浓度差异无统计学意义，累积比R为0.90±0.73，波动系数FI为1.82±0.11。
3、24名受试者在给药后生命体征检查未见异常，给药前1日、给药后第3日、给药后第5日和停药后第1日实验室检查未见有临床意义的异常改变，给药前及停药后肝脏B超检查均未见异常改变。整个试验期间未见严重不良事件。
结论：
1、D-聚甘酯注射液在100mg～300mg剂量范围内药物在体内过程呈一级线性动力学特性而无饱和性。受试者服药期间除发生aPTT延长正常的药理治疗效应外，未发现其它不良事件。
2、中国健康成年受试者连续多次静滴D-聚甘酯注射液后，药-时曲线呈二房室模型，体内无蓄积。故静脉注射D-聚甘酯注射液每次100mg，每日1次，疗程7日的给药方案可推荐进一步用于Ⅱ期临床试验研究。
3、静脉滴注D-聚甘酯注射液100mg以下剂量、连续7日给药耐受性较好，建议推荐临床常规日剂量不超过100mg，每日1次，每剂静脉滴注时间不少于3h，疗程可至7日。
D-聚甘酯;药代动力学;安全耐受性;D-聚甘酯注射液;药理治疗
中国海洋大学
博士
药物化学
管华诗
2009
中文
R914
90
2009-10-19（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）