抗雌激素类乳腺癌治疗药物氟维司群及其衍生物的合成及工艺研究
氟维司群是由Astrazeneca公司开发的抗乳腺癌新药。于2002年在美国首次上市，并于2004年被欧盟批准上市。氟维司群是一类新型的雌激素受体阻断剂，用于抗雌激素疗法治疗无效、雌激素受体呈阳性的绝经后晚期乳腺癌的治疗。氟维司群的上市为患有乳腺癌的绝经后妇女带来了新的选择。其合成工艺国内至今还未见报道，而国外也仅有少量的文献报道。该药主要从国外进口，价格昂贵(11000元/250mg/支)，因此开发一条适于工业生产的工艺具有很大的经济价值。
本文参考国内外相关文献，主要从以下三个方面对氟维司群的合成工艺分别加以优化：
(1)以诺龙为起始原料，采用三种乙酰化试剂合成乙酰诺龙。通过对比实验发现，以乙酐和乙酰氯作为酰化试剂的方法存在试剂较贵、后处理麻烦、对无水操作要求高等缺点。而以醋酸异丙烯酯为酰化试剂时，使用价格便宜的醋酸异丙酯作为反应溶剂，而且产品自然析晶，不需要重结晶，后处理简单，因此我们最终将第三种方法作为我们的实验方案。在二烯酮的合成过程中通过平行对比实验，总结出影响反应成败以及收率高低的主要因素，包括反应溶剂DMF用量和反应时间，最终以92.5％的收率得到目标产物二烯酮。
(2)4，4，5，5，5－五氟戊醇的磺酰化反应中，分别选用苯磺酰氯和甲苯磺酰氯作为磺酰化试剂，通过对比实验最终确定使用苯磺酰氯，该方法存在操作简单、收率较高等优点。壬二醇经溴代后与硫脲反应，生成9－硫脲盐－1－壬醇，不经处理直接与4，4，5，5，5－五氟戊醇苯磺酸酯反应，然后经工业常用的减压蒸馏装置对产物进行纯化，得到化合物9－(4’，4’，5’，5’，5’－五氟戊硫基)－1－壬醇。该化合物与三苯基二溴化磷反应，采用便宜易得的正己烷作为萃取溶剂，该方法未见报道，最终以与文献相似的收率得到9－溴壬基－4’，4’，5’，5’，5’－五氟戊基硫醚。最终以59.9％的收率(以五氟戊醇计算)得到长链烷烃化合物12。
(3)二烯酮与9－溴壬基－4’，4’，5’，5’，5’－五氟戊基硫醚的格氏试剂发生迈克尔加成，产物通过柱层析的方法进行分离纯化。然后该化合物依次经过A环芳构化、17位乙酰基水解和硫醚选择性氧化为亚砜的反应最终得到目标化合物氟维司群粗品。以二烯酮计算，产品总收率为24.5％。
中间体结构经质谱和核磁氢谱的确证：终产物结构经红外、质谱、核磁氢谱、核磁碳谱共同确证。另外，我们考察了氟维司群的稳定性，其纯度采用HPLC的相对峰面积来表示，结果显示产品的纯度>97％。
本文还重点讨论了各中间体及产物的纯化方法，通过大量的实验分析发现化合物的后处理方法直接关系到产品氟维司群中杂质形成，并找出了解决的办法，使国内自主生产氟维司群成为可能。此合成工艺原料易得，反应条件温和，后处理简便，适合于工业化生产。
同时为了提高氟维司群的稳定性及其口服活性，我们设计并合成了两个氟维司群的衍生物，包括环磷酸酯衍生物和羧酸酯衍生物。化合物的结构经质谱和核磁的共同确证。其活性测试正在进行中。
纯抗雌激素;氟维司群;合成工艺;乳腺癌;口服活性
中国海洋大学
硕士
药物化学
江涛
2009
中文
TQ463
65
2009-09-28（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）