Diphyllin类似物的合成研究
本论文以天然产物Diphyllin为先导化合物,设计合成了一系列新的衍生物,以期获得具有更好抗肿瘤活性的化合物。
近年来,木脂素尤其是芳基萘木脂素在抗肿瘤领域引起了研究者的广泛关注。Diphyllin属于1-芳基萘木脂素类,主要从爵床科植物(Justicia procumbens L)中提取分离得到。它具有抗癌,抗菌和抗病毒等广泛的生物活性,我们的研究主要倾向于发现抗肿瘤活性的先导化合物。天然分离得到的芳基萘木脂素主要分为杂环类和糖苷类衍生物,通过对已有文献分析,我们初步总结了Diphyllin的构效关系:1)γ内酯结构中的C-2羰基是活性必需的;2)由于O-甲基化的JusticidinA活性对Diphyllin呈级数倍的提高,所以对羟基进行修饰可能会增强其活性;3)单糖修饰能够提高活性,二糖修饰反而降低其活性;4)A环的甲氧基取代位置可能是活性必需的。
由此,我们设计并合成了Diphyllin的醚类、酯类、杂环和糖苷类等四类26个类似物,并对其部分化合物进行了活性测试。采用醚化和酯化的方法合成了前两类4位酚羟基保护的化合物;从溴代醛出发通过亲核反应,Diels-Alder加成,还原酸化关环得到了五个A环和D环甲氧基取代位置分别改变的类似物(68-72)。另外,我们采用Pd2(dba)3催化的[2+2+2]环加成反应,然后经过脱掉保护基,DIBAL-H选择性还原酯羰基,还原酸化关环得到了4位的酚羟基替换为羟甲基的衍生物73。由于测得71的活性较Diphyllin优异,我们我们将其4位酚羟基进行了改造,以Schmidt法糖苷化,高收率的得到了5个Diphyllin糖苷类似物。
我们先期对部分化合物进行了活性测试发现4位进行大的疏水性基团取代可以增强抗肿瘤活性,对A环的甲氧基取代位置改变都降低了活性,但是对C环取代基改变得到了71这个活性优于Diphyllin的化合物。
Diphyllin;芳基萘木脂素;抗肿瘤活性;生物活性
中国海洋大学
硕士
药物化学
李英霞
2009
中文
R914.5
113
2009-09-28(万方平台首次上网日期,不代表论文的发表时间)