海洋环肽Thalassospiramide B的全合成研究
Thalassospiramide A和thalassospiramide B是Fenical研究小组从α-蛋白菌株Thalassospira(CNJ-328)中分离出两种结构新颖的环肽，活性测试发现它们对以白介素-5为代表的免疫细胞因子具有抑制作用，IC50值分别为10μM和5μM，而且在10μM时未发现细胞毒性。
本论文主要对活性较好的thalassospiramide B的全合成进行了研究。
首先是两种γ-氨基-β-羟基酸的合成。由L-Phe出发，经过甲酯化、N端二苄基化、脱甲酯、Claisen酯缩合及立体选择性还原(de=86.3％)共5步反应，以31.1％的总收率得到(3S，4S)-Bn2-Ahppa-O'Bu10a。采用同样方法合成(3S，4S)-Adpa时，发现产物发生消旋。于是对原方法进行了优化，由L-Ser出发，C端保护基改为叔丁酯，Claisen酯缩合时使用更温和的烯醇镁盐，经过7步反应，以16.3％的收率得到(3S，4S)-Bn2-Adpa-OMe21a(de=81.0％)。
接下来采用[4+4]的策略合成thalassospiramide B。
将不饱和酸25与脱除苄基的(3S，4S)-Bn2-Ahppa-O'Bu10a进行缩合得到二肽26，继而脱除叔丁酯与Val-O'Bu缩合得到三肽27，最后脱除其叔丁酯与脱除苄基的(3S，4S)-Bn2-Adpa(TBS)-OMe20a缩合得到链状四肽M2。
最后是环肽部分的合成研究。环肽部分为十二元环，张力大，不易环合。分别从三个位点进行环合效率研究，三个位点分别是Ahpea侧链的羟基和Tyr间的酯键(site a)，Ahpea和Val间的肽键(site b)，Val和Tyr的肽键(site c)，由此合成了三肽34、三肽49和四肽41，最终均没有得到相应的环合产物。
考虑到C-C单键更易旋转，有利于降低环的张力，于是改变路线，先保留肽链18-位羟基，环合后再将其消除成双键。实验结果证明羟基被保护后更有利于环合，以25.0％的收率得到环合产物，尝试多种条件均在脱除羟基成双键过程中，双键还未形成，酯键就出现断裂开环，最终未得到天然产物中的环肽M3。
thalassospiramide B;白介素-5;γ-氨基-β-羟基酸
中国海洋大学
硕士
药物化学
李英霞
2009
中文
R282.77
103
2009-09-28（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）