格列卫与多西紫杉醇和卡培他滨联合对乳腺癌抑制作用的研究
恶性肿瘤是一类严重威胁人类健康的常见病，多发病。恶性肿瘤治疗采用手术、化疗、放疗、免疫，化疗是治疗恶性肿瘤使用最多，最广泛的方法之一。目前临床常用的抗恶性肿瘤药物中绝大部分属于对肿瘤细胞可直接杀伤的细胞毒类药物，细胞毒类抗恶性肿瘤药物对肿瘤细胞和正常细胞缺乏选择性，因此在抑制杀伤肿瘤细胞的同时，对正常细胞群，具有抑制、杀伤作用，导致在化疗期间常出现严重的不良反应，影响患者的治疗计划和生活质量，甚至由于毒性不可逆而导致死亡。
格列卫(STI571)为靶向治疗最成功的范例，其作为分子靶向药物，没有传统化疗药物常见的严重副反应；其目前已证实的作用靶点为：BCR-ABL、C-KIT、PDGFR。
本实验室的前期研究利用免疫沉淀、免疫印迹、GST-Pull down以及FarWestern等方法证明了c-Abl和Galectin-3二者在细胞内存在直接的相互作用。进一步的研究发现，Galectin-3蛋白的稳定性依赖于c-Abl酪氨酸激酶对它的磷酸化作用；c-Abl激酶的特异性抑制剂格列卫能够使Galectin-3发生聚集并通过与分子伴侣Hsc-70结合转运到溶酶体中发生降解。研究还发现格列卫能够增强Galectin-3阳性肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，当其与化疗药物共同使用时能够协同促进细胞凋亡。进一步的研究又证实了Galectin-3的致瘤性依赖于c-Abl的磷酸化作用。
为了深入探讨c-Abl激酶的特异性抑制剂格列卫用于Galectin-3阳性肿瘤时，肿瘤对化疗药物的敏感性的影响，即格列卫与化疗药物联用治疗Galectin-3阳性肿瘤的联用效果；我们分别从细胞水平，动物水平与分子水平上对其进行了探讨。
细胞水平上，我们选用Galectin-3阳性肿瘤细胞——人乳腺癌MCF-7细胞，采用流式细胞检测仪进行细胞周期及凋亡的分析，探讨并证实了格列卫调控多西紫杉醇诱导的细胞G2/M期阻滞及其释放；并进一步证实了格列卫与多西紫杉醇合用能协同诱导细胞凋亡。为进一步在动物水平上的研究提供重要数据。
动物水平上，采用人乳腺癌细胞株MCF-7裸鼠移植瘤模型进行探讨；多西紫杉醇和卡培他滨均为乳腺癌临床治疗的一线药物，但其均能引起严重的副反应，我们选择其与格列卫联合用于人乳腺癌细胞株MCF-7裸鼠移植瘤；研究证实了格列卫与多西紫杉醇联合对裸鼠移植瘤的抑制具有相加作用；格列卫与卡培他滨联合对裸鼠移植瘤的抑制具有协同作用；格列卫与多西紫杉醇和卡培他滨联合对裸鼠移植瘤的抑制具有相加作用。由此，我们可得格列卫与多西紫杉醇和/或卡培他滨联用能降低多西紫杉醇和卡培他滨的剂量，从而降低其毒副作用。为临床研究提供重要数据。
分子水平上，利用免疫印迹对肿瘤组织中Galectin-3的表达量进行检测，证实了当格列卫与多西紫杉醇和/或卡培他滨联合使用时，其肿瘤组织中Galectin-3的表达量与盐水组、多西紫杉醇及卡培他滨单独使用组显著减少；也就是说，格列卫与多西紫杉醇和/或卡培他滨联合使用对裸鼠移植瘤的抑制所具有相加或协同作用与肿瘤组织中Galectin-3的表达量的降低有关。进一步证明抗凋亡蛋白Galectin-3在肿瘤治疗中的重要作用。
格列卫;多西紫杉醇;卡培他滨;Galectin-3;乳腺癌;抑制作用
中国海洋大学
硕士
药物化学
李延团
2009
中文
R737.9
50
2009-09-28（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）