抗老年痴呆寡糖类药物971临床药代动力学方法学的建立
971是中国海洋大学海洋药物与食品研究所研制的寡糖类抗老年性痴呆药物，目前正在临床研究中。其作用机制主要是通过与老年性痴呆的重要病理分子Amyloid beta结合，抑制Amyloid beta的聚集，促进纤丝化Amyloid beta的解聚，拮抗Amyloid beta的神经细胞毒性，进而发挥抗老年性痴呆的作用。为了研究971的体内过程，前期针对糖类物质体内检测的难题，通过制备971特异性单克隆抗体，建立了以单克隆抗体为基础的结合SPR技术的971药代动力学研究的免疫学研究方法，并成功用于971非临床药代动力学研究中。在此基础上，本论文通过大量制备971的单克隆抗体，进一步建立了971临床药代动力学的研究方法，并对两例健康志愿者服用971后的血药浓度和尿药浓度进行了测定，证明了该方法用于971临床药代动力学研究的可行性，为971临床药代动力学研究奠定了基础，同时也为糖类物质药代动力学方法学研究提供了成功的范例。
1、971临床药代动力学方法学的评价
本论文通过对971杂交瘤细胞株进行克隆，在获得单克隆抗体细胞株的基础上，大量制备了971的单克隆抗体，并制备了971的糖生物学芯片，利用抗原抗体特异识别的原理，以SPR为检测手段，建立了971临床药代动力学研究的免疫学检测方法，制备了标准曲线，并对方法的回收率、精密度、稳定性等进行了评价。结果发现，971在0.049—μ200μg/ml范围内可浓度依赖性的抑制其单克隆抗体与芯片971的结合，呈良好的线性关系，R2为0.9927，回收率在99—101％之间，日内、日间精密度分别在1-8％和1-10％之间，表明该方法可以用于971的临床药代动力学研究。
2、971临床药代动力学的预实验研究
本文在考察了药代动力学方法学可行的基础上，选择了两名健康人作为受试者，分别单次口服971300mg和900mg，于给药前(Oh)及给药后10min、30min、1、1.5、2、3、4、8、12、24、36、48、60、72h取血，并收集0-2、2-4、4-6、6-8、8-12、12-24、24-48、48-72 h各段时间尿样，采用标准曲线测定方法，测定血药及尿药浓度，计算药代动力学参数。结果发现，口服971后药时曲线符合二房室模型，300mg和900mg剂量的T1/2(α)分别为0.399、2.417h，T1/2(β)分别为7.455、22.215h，Tmax均为0.5h，Cmax分别为14.02、22.78mg/L。同时检测了971的血浆蛋白结合率，结果发现在5和10μg/ml浓度下，971与新鲜人血浆蛋白的结合率在50％左右，在20μg/ml浓度时，血浆蛋白结合率为34.35％。提示该方法用于971的临床药代动力学研究是可行的，为糖类药物临床药代动力学研究提供了切实可行的研究方法。
抗老年痴呆;寡糖类药物;临床药代动力学;SPR技术;血浆蛋白结合率
中国海洋大学
硕士
生药学
耿美玉
2009
中文
R971;R749
53
2009-09-28（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）