具有抗癌活性的N-(2-羟基苯氨基)-N′-(3-二乙氨基丙基)草酰胺桥联金属配合物的合成、结构及活性研究
生物大分子与金属配合物的相互作用为药物设计提供了信息，对于其研究也是目前无机药物化学领域的重要方向。核酸和蛋白质是生物体内重要的生物大分子，也是许多药物的作用靶点。因此，具有核酸和蛋白质键合功能的金属配合物的合成、结构和抗肿瘤活性研究对于药物的设计和抗癌机理研究意义重大。草酰胺作为桥联配体与过渡金属形成金属配合物是现在研究的热点。目前，有关于对称草酰胺配合物的研究已有很多报道，相对来说，由于不对称草酰胺配体在合成上比较困难，对于这方面的研究较少。本文以设计、合成具有抗肿瘤活性的结构新颖的桥联多核配合物为目标，选取N-(2-羟基苯氨基)-N-(3-二乙氨基丙基)草酰胺作为桥联配体，设计合成了4个不对称草酰胺多核配合物，且较为系统地研究了其与DNA和BSA的相互作用和抗肿瘤活性，具体研究内容包括以下几方面： 1、草酰胺桥联配合物的合成及结构解析：我们以N-(2-羟基苯氨基)-N，-(3-二乙氨基丙基)草酰胺(H3pdpox)作为桥联配体，合成并得到了1个双核铜配合物单晶[Cu2(pdpox)(bpy)(CH3OH)](ClO4)(1)，利用元素分析、红外光谱和单晶X-射线衍射对这个双核铜配合物的结构进行了分析以及表征，以此为基础用相同的桥联配体，以铜作为金属离子，分别以1,10-菲啰啉(phen)、2,2′-二氨基-4,4′-联噻唑(DABT)为端基配体合成了配合物[Cu2(pdpox)(phen)](ClO4)(2)和[Cu2(pdpox)(DABT)](ClO4)(3)，以镍作为金属离子，辅以2,2-联吡啶(bpy)作为端基配体合成的配合物[Ni2(pdpox)(bpy)](ClO4)(4)，之后运用元素分析、电子光谱以及红外光谱对这3个配合物进行了结构表征，并且探讨了影响配合物结构的因素以及氢键、π-π堆积等分子间弱相互作用对配合物的晶体结构和超分子构筑的影响。 2、配合物与DNA相互作用的研究：采用紫外-可见吸收光谱法，荧光光谱法，循环伏安法以及粘度法研究了上述配合物与鲱鱼精DNA(HS-DNA)分子之间的相互作用并且还分析了金属离子、端基配体种类对配合物与HS-DNA相互作用的影响，研究结果表明，这四个配合物主要以插入方式与HS-DNA分子发生作用，根据金属离子和端基配体种类不同，上述配合物与HS-DNA分子的作用强弱顺序为也各不相同。 3、配合物与BSA相互作用的研究：采用紫外-可见吸收光谱法，荧光光谱法研究了上述配合物与牛血清白蛋白(BSA)分子之间的相互作用；探讨了金属离子、端基配体种类及抗衡阴离子等对配合物与BSA相互作用的影响。研究结果表明：带有端基配体联噻唑的配合物与BSA结合的能力比带有其它端基配体的配合物强；铜配合物与BSA的结合能力比镍配合物强。 4、配合物体外细胞毒活性的研究：采用SRB法研究了配合物(1)-(4)对人肝癌细胞(SMMC-7721)和人肺腺癌细胞(A549)两种肿瘤细胞株的体外细胞毒活性，发现所测的4个化合物对SMMC-7721和A549都具有不同程度的抑制作用，其半数抑制浓度(IC50)均在100μg/mL以下。 本论文的研究工作既丰富了草酰胺类配合物的研究内容，为寻找高效、低毒、具有抗肿瘤活性的新型桥联配合物提供了化学物质基础，又对深入研究配合物的构效关系具有一定的参考价值。
抗癌活性;草酰胺;金属配合物;药物设计;桥联配体;晶体结构
中国海洋大学
硕士
药物化学
李延团
2013
中文
R914.2;R979.1
61
2013-09-02（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）