海洋药物911、971对CYP450不同亚型代谢酶的影响及其性别差异的研究
人类肝脏中与药物代谢密切相关的CYP450亚型主要有CYP1A2，CYP3A4和CYP2E1等。许多因素可以造成CYP450酶活性的差异，从而引起人体内许多药物的代谢和效应的差别，但最主要的还是药物或环境致癌物、化学毒物的成分和结构。海洋硫酸多糖SPMG-911(以下简称911)和AOSC-971(以下简称971)都是中国海洋大学海洋药物与食品研究所研发的、具有自主知识产权的国家Ⅰ类新药。它们虽然同为海洋糖类物质，但二者的分子结构、药理作用以及分子量等物理化学性质均存在着一定的差别。因此阐明这两个药物对CYP450的诱导或抑制作用以及这种作用是否有性别差异，对于药物的药代动力学研究、药物的安全性评价、预防临床用药中的药物问相互作用以及临床给药方案的设计都有非常重要的意义。目前欧美各国已经把CYP450s及其同功酶测定用于新药的筛选及代谢研究，并把它列为新药申报必须进行的一项试验。而我国在该领域的研究还处于探索阶段，但该研究的重要性和意义已被人们所了解，因此，在我国新的《新药审批管理条例》中，已经积极倡导进行药物代谢酶的研究。
本课题采用”Cocktail”探针药物法，分大鼠整体试验、大鼠离体试验以及人离体试验三个途径，使用3种探针药物咖啡因、米哒唑仑、氯唑沙宗，通过药物代谢的药动学参数评价911和971对CYP450亚型CYP1A2、CYP3A4、CYP2E1、的诱导或抑制作用以及这种作用是否存在性别差异，从而全方位地对这两种Ⅰ类新药进行安全性评价、预测它们与其他药物间的相互作用并为临床合理用药提供参考。
咖啡因、米哒唑仑和氯唑沙宗三种探针药物通过回收率、精密度、灵敏度等HPLC方法学考察，结果表明，可作为”Cocktail”探针药物来评价911和971对肝细胞色素氧化酶P450亚型的影响。
通过三个途径的试验，发现：971对不同性别、不同受试者的肝药酶CYP1A2和CYP3A4均无影响，但体内外试验中对雄性的CYP2E1均有明显的诱导作用，其中整体试验的t1/2β和对照组相比，分别为72.43±34.28分钟和271.82±147.86分钟(P＜0.05)，大鼠离体试验的t1/2和对照组相比分别为37.04±9.61分钟和58.05±11.56分钟(P＜0.05)，人离体试验的t1/2和对照组相比分别为59.35±4.86和75.02±10.89分钟(P＜0.05)；971对雌性受试者的CYP2E1无明显影响，体内外试验结果互相印证。
911在大鼠的整体试验中对雌雄大鼠的CYP1A2酶均无影响；而在体外试验中，911组对雄性大鼠和男性人肝微粒体均有明显的抑制作用，其t1/2和对照组相比，分别是31.99±2.78分钟和24.31±2.67分钟(P＜0.05)；91.38±3.72分钟和61.21±8.09分钟(P＜0.05)。911在大鼠的整体试验中对雌雄大鼠的CYP3A4酶均有显著抑制作用，雌雄整体试验的t1/2β和对照组相比，分别是321.65±69.05分钟和176.55±25.40分钟(P＜0.05)，以及220.42±42.24分钟和169.40±22.91分钟(P＜0.05)；而在体外试验中，911对大鼠和人的肝微粒体酶均无影响。三个途径的试验结果表明911对CYP2E1酶均无影响。911对酶的影响呈现出体内外结果不相一致的现象，考虑主要与药物本身的结构、在体内外环境中的稳定性、对酶的稳定性以及酶本身的活性等方面的差异有关。
药物对CYP450各亚型酶的影响不同，且存有明显的性别差异，药物在与同CYP2E1、CYP1A2及CYP3A4代谢相关的药物合用时，应充分考虑其在不同种属、不同性别及个体中的差异，以避免可能出现的毒性反应或不良反应。在911和971进一步的临床前及临床实验中应充分考虑到这种差异，以更加准确的进行新药的临床前安全性评价并制定合理的给药方案。
海洋药物;亚型;性别差异;药物代谢;代谢酶;给药方案
中国海洋大学
博士
水产品加工与贮藏工程
刘昌孝;耿美玉
2005
中文
R282.77;R969.1
111
2006-07-27（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）