含糖基片段的酪氨酸激酶抑制剂及含葡萄糖醛酸片段的嘌呤类环状化合物的设计、合成与生物活性研究
本论文分别以表皮生长因子酪氨酸激酶和DNA为研究靶点,以寻找抗肿瘤活性更高、靶向性更强、毒副作用更少的小分子化合物为目标,设计并合成了系列含有糖基片段的化合物,并对所合成新化合物进行了结构表征与初步活性评价。全文内容共分为以下两部分内容:
1.含有糖基片段的酪氨酸激酶抑制剂的设计、合成与生物活性评价
具有靶向抗肿瘤活性的酪氨酸激酶抑制剂研究在过去十年时间取得了较大进展,其中对4-苯胺基喹唑啉类化合物进行结构改造是当前研究热点,寻找抗肿瘤活性更强及水溶性等理化性质更优越的喹唑啉类衍生物是化学工作者正在追求的目标。研究表明糖具有重要的生物学功能,活性先导化合物进行糖基化改造后,有利于提高活性、降低毒副作用和提高水溶性等,因此我们对4-苯胺基喹唑啉类化合物进行了系统的糖基化改造研究,设计并合成了10个系列喹唑啉类糖衍生物,并对所合成的目标化合物进行了初步的体外活性筛选,结果显示大部分目标化合物对靶点EGFR酩氨酸激酶具有较高的抑制活性,其中化合物C13除了具有较高的EGFR抑制活性外,在浓度为10μM时对MDA-231人乳腺癌细胞具有较高的抑制活性(抑制率为87.1％);化合物C62对EGFR酪氨酸激酶抑制活性最高,其IC50值达到0.14 nM,化合物C43对A431人皮肤癌细胞株的抑制活性最高,其IC50值达0.765μM。所合成的目标化合物中,总共筛选出6个对EGFR抑制的IC50值在1 nM以下的喹唑啉糖衍生物,活性结果优于阳性对照药物吉非替尼。
基于具有对称结构的二苯胺基邻苯二甲酰亚胺类化合物具有良好的EGFR酪氨酸激酶抑制活性,设计并合成了4个系列具有对称结构的喹唑啉二聚体糖衍生物并对其行了初步活性筛选,结果显示目标化合物具有一定的EGFR酪氨酸激酶抑制活性,其中化合物149在浓度为10μM和1μM时,对EGFR酪氨酸激酶的抑制率高于阳性对照药吉非替尼。
基于苯并恶嗪酮环与喹畔啉环具有一定的结构相似性且具有重要的生物活性,利用生物电子等排体原理设计并合成了系列苯并恶嗪酮类衍生物,并对其进行了初步活性筛选,结果显示所合成的苯并恶嗪酮类目标化合物对体外EGFR激酶具有一定的抑制活性,且糖衍生物活性优于其他系列衍生物,其中化合物234在浓度为10μM时对EGFR的抑制率达到55％。
选择以上三种类型中的目标化合物,利用计算机辅助药物设计的方法对其与靶点EGFR酪氨酸激酶进行分子对接,计算结果显示糖环上的羟基能够与靶点酪氨酸激酶氨基酸残基形成氢键作用,这有利于增强活性分子与靶点的结合作用。所设计的其他结构新颖的化合物也能够与靶点形成氢键作用。
2.含糖基片段的嘌呤类环状化合物的设计、合成及与DNA相互作用的初步活性研究
以DNA为靶点的抗肿瘤药物研究,已经从开发毒副作用较大的共价结合类药物转向非共价结合类抗肿瘤药物。寻找结构新颖、具有良好DNA嵌插活性的小分子化合物是当前此类药物研究的主流。调研文献后,发现国内外对DNA嵌插试剂的研究主要集中在对原有分子的结构改造、天然产物的结构优化等方面,通过改变芳香环、选择构象丰富的柔性侧链等方式设计并合成结构新颖的环状化合物在DNA插入剂的研究中具有重要意义。本论文选择与DNA碱基具有相似性的嘌呤环为母环,以具有丰富羟基和构象的葡萄糖醛酸片段为侧链骨架,设计并合成了3个大小不同,分别由乙二胺和丙二胺连接的含嘌呤环与葡萄糖醛酸片段的环状化合物。所合成的化合物均通过1H NMR,13C NMR和HRMS(ESI)等手段进行了结构确证,并采用荧光发射光谱和EB竞争结合DNA实验等手段,研究了目标化合物与小牛胸腺DNA(CT-DNA)的结合活性,初步研究结果表明所合成的环状化合物与CT-DNA之间存在一定的相互作用。
以上研究内容不仅丰富了药物化学领域的研究内容,而且为设计与合成抗肿瘤活性更高,靶向性更强、毒副作用更少、理化性能更优越的抗肿瘤候选药物提供了有价值的研究思路。
酪氨酸激酶抑制剂;喹唑啉;糖衍生物;表皮生长因子;结构表征;抗肿瘤活性;计算机辅助药物设计
中国海洋大学
博士
药物化学
江涛
2011
中文
R914
319
2011-10-31（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）